剂型 | 新型化疗药物--口服紫杉醇来临！代替静脉用药的梦想即将实现

~近年来靶向抗癌药物虽然发展迅速，但大部分情况下仍不能代替传统的细胞毒药物，例如紫杉醇仍然是治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等恶性肿瘤不可或缺的化疗药物。
      
紫杉醇于1966年从太平洋紫杉树皮中提纯得到，是一种新型的抗微管药物，其作用机理主要是通过干扰去多聚化过程而使微管稳定，从而抑制微管网正常动力学重组，导致细胞分裂受阻，达到抗肿瘤效果，具有很好的抗癌活性。
      
遗憾的是，虽然经过科学家们多年的努力，多种紫衫类衍生物水溶性提高，疗效改善，但口服制剂一直未能成功上市。对于需要采用紫杉醇作为化疗方案的肿瘤患者，必然要选择留置深静脉通路和静脉注射化疗，对于肿瘤患者来说，本身就存在营养差、行动不便的问题，加上深静脉通路护理和来往医院的各项成本，不堪其苦。
      
现在，新型口服紫杉醇剂型来了，代替静脉用药的梦想即将实现。一起来看下。
      
紫杉醇+Encequidar口服组合制剂用于治疗转移性乳腺癌患者
      
P-糖蛋白（P-gp）是一种活跃于胃肠道表面的转运蛋白，许多抗癌药物是P-gp的底物，当口服时，这些药物被P-gp运送返回胃肠道，限制它们的吸收。新一代紫杉醇与P-gp抑制剂（Encequidar）口服组合制剂，能够有效提高紫杉醇的口服吸收率，降低出现耐药的几率。
      
在KX-ORAX-001 3期临床试验中，与紫杉醇静脉注射（IV）相比，口服紫杉醇+encequidar治疗转移性乳腺癌患者疗效持久，且副反应发生率更低。
      
在经过改良的意向性治疗（mITT）人群中，将402例转移性乳腺癌患者按2：1的比例随机分配至口服（n = 265）或静脉注射紫杉醇（n = 137）。主要终点是通过RECIST v1.1标准在两个连续的时间点确定的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、PFS和OS。
      
在2019年SABCS上，KX-ORAX-001试验的最终分析表明，联合用药已证实有疗效，并在早期出现改善PFS和OS的迹象。在ITT人群中（P=0.011），口服紫杉醇+encequidar的肿瘤缓解率为35.8%，静脉注射紫杉醇的肿瘤缓解率为23.4%。
      
在mITT人群中，口服紫杉醇+encequidar与静脉注射紫杉醇的肿瘤缓解在统计学上存在显著差异，分别为40.4%和25.6%，绝 对差异为14.8%（P=0.005）。在ITT人群中观察到的肿瘤缓解进一步证实了这一点，相应的发生率为35.8%和23.4%，相差12.4%（P=0.011）。
      
2020年的SABCS会议提供了PFS和OS的更新数据，包括额外的14个月的随访。
      
在ITT人群中，联合用药和静脉注射紫杉醇的中位PFS分别为8.4个月和7.4个月（HR，0.768；95% CI，0.584-1.01；P=0.0459）。此外，中位OS分别为22.7个月和16.5个月（HR，0.794；95% CI，0.607-1.037；P=0.0821）。
      
与静脉使用紫杉醇相比，口服药物的神经损伤发生率更低，严重程度也更低，静脉组的57％发生了神经损伤，而口服组为17％；静脉组的患者8％为3级神经病变，而口服组为1％。口服紫杉醇组的脱发，关节痛和肌痛的发生率也较低。
      
综上，口服紫杉醇是治疗转移性乳腺癌患者有效且可耐受的选择。
      
新型Tesetaxel治疗转移性乳腺癌3期临床达主要终点
      
Odonate Therapeutics宣布了Tesetaxel（研究性的紫杉烷口服剂型）用于治疗转移性乳腺癌（MBC）患者3期临床研究CONTESSA的积极结果。结果显示，该研究达到了提高患者PFS的主要终点。
      
Tesetaxel是一种新型的、口服的紫杉类药物，具有自己独特的性质，包括：口服给药途径；在人体中具有较长的半衰期（约8天）；每3周给药一次的剂量模式；没有超敏反应的发生；对化疗耐药的乳腺癌细胞系具有显著的作用活性。
      
CONTESSA是一项多国多中心、随机3期临床研究，旨在每21天的治疗周期第一天口服Tesetaxel（27mg/m2）联合减少剂量的卡培他滨（capecitabine，21天周期内14天口服1650 mg/m2/天）与单独接受卡培他滨标准剂量（21天内14天口服2500 mg/m2/天）方案比较。该研究入组685例人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、激素受体（HR）阳性的MBC患者，按照1：1随机分为两组。卡培他滨是一种口服化疗药物，被认为是MBC护理治疗的标准。研究的主要终点为PFS，次要疗效终点是OS、IRC评估的ORR和疾病控制率（DCR）。
      
根据IRC评估，Tesetaxel联合卡培他滨减少剂量方案组患者的平均PFS为9.8个月，而单用卡培他滨标准剂量组PFS为6.9个月，相对改善了2.9个月。此外，与单用卡培他滨的标准剂量相比，Tesetaxel联合卡培他滨的用药剂量减少了28.4%[风险比=0.716（95%CI：0.573-0.895）；p=0.003]。
      
在Tesetaxel联合卡培他滨组中，23.1%的患者因不良事件停止治疗，而卡培他滨单药组的患者中有11.9%的患者因不良事件停止治疗。
      
接受Tesetaxel联合疗法的患者中有8.0%出现2级脱发，而单独使用卡培他滨的患者中有0.3%出现2级脱发。此外，Tesetaxel组5.9%的患者和卡培他滨组0.9%的患者出现3级或更高的神经病变。
      
值得注意的是，这项研究中的总体生存数据尚未成熟，但最近的中期分析表明，研究中观察到的不良事件对OS没有影响。最终的OS数据将在2022年进行前瞻性分析。
      
紫杉烷类药物从发现到现在近60年，其肿瘤治疗地位仍然无法撼动，除了得益于其独特的作用机制，科学家在结构上和递送系统上的创新优化不断延长其临床使用生命周期。口服化疗药物的出现，使肿瘤患者不再谈"化"色变。同时，不需要静脉输液，可节省医疗资源，减少患者住院和就诊次数，使患者依从性更好。希望早日上市并造福于肿瘤患者。
      
参考来源：      
1. Athenex announces FDA acceptance for filing of U.S. NDA for oral paclitaxel and encequidar in metastatic breast cancer with priority review. News release. Athenex, Inc. September 1, 2020. Accessed February 16, 2021. https://bit.ly/2YUOfQE；      
2. https://www.targetedonc.com/view/oral-paclitaxel-combination-reduces-the-risk-of-death-in-patients-with-mbc；      
3. https://www.targetedonc.com/view/novel-chemotherapy-agent-improves-pfs-in-metastatic-breast-cancer.    
来源：CPhI制药在线